Лечението е насочено към основното заболяване. Ако обаче хиперспленизмът е единствената, най-тежка проява на заболяването (напр. болест на Гоше), може да се посочи аблация на слезката чрез спленектомия или лъчетерапия. Тъй като непокътнатата слезка има защитни функции срещу инфекции с капсулирани бактерии, спленектомията трябва да се избягва, ако е възможно, а пациентите, подложени на спленектомия, трябва да бъдат ваксинирани срещу инфекции, причинени от Streptociccus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae. След спленектомия пациентите са особено податливи на развитие на тежък сепсис, така че ако се развие треска, такива пациенти трябва да бъдат прегледани от лекар с назначаване на емпирична антибиотична терапия.

Показания за спленектомия или лъчетерапия при хиперспленизъм

Показания	Пример
Хемолитичен синдром, при който съкратеното оцеляване на червените кръвни клетки с вътреклетъчни аномалии е допълнително намалено от спленомегалия	Вродена сфероцитоза, таласемия
Тежка панцитопения с масивна спленомегалия	Болести на съхранение на липиди (размерът на слезката може да бъде 30 пъти по-голям от нормалния)
Съдов инсулт, засягащ далака	Рецидивиращи инфаркти, кървене от езофагеални варици, свързани с интензивно венозно връщане на слезката
Механична травма на други коремни органи	Стомах с ранно засищане, ляв бъбрек с обструкция на чашката
Тежко кървене	Хиперспленична тромбоцитопения